Beskrivelse af udvalgte virusvarianter

Her kan du finde beskrivelser af udvalgte SARS-CoV-2-virusvarianter, som vi på Statens Serum Institut holder særligt øje med, da de formodes at være ekstra smitsomme og/eller har nedsat følsomhed for antistoffer.

SARS-CoV-2 pandemien udvikler sig konstant, og der kommer hele tiden ny viden. Derfor er nedenstående variant- og mutationsbeskrivelser ikke nødvendigvis fuldt opdateret. Der fokuseres især på de varianter, som er aktuelle i Danmark for tiden.

Find de seneste opgørelser over udviklingen af udvalgte SARS-CoV-2-virusvarianter.

Variants of Concern (VOC)

  Først beskrevet
Mere
smitsom
Øget sygdom
og død
Nedsat følsomhed
over for antistoffer
Vaccineeffekt*
alfa

Storbritannien
september 2020

Ja Ja Nej Bevaret
beta

Sydafrika
maj 2020

Ja Formentlig Ja Bevaret
gamma

Brasilien 
november 2020
Ja Formentlig Ja Bevaret

delta

Indien
oktober 2020
Ja Formentlig Ja Bevaret**

*Nedsat følsomhed over for antistoffer betyder ikke nødvendigvis, at vacciners effekt er nedsat i forhold til klinisk sygdom og død efter færdig vaccination.

**Nedsat effekt efter kun et stik, men bevaret effekt efter to stik.

Læs mere om VOC på følgende links:

ECDC's skema af VOC
WHO's skema af VOC

Beskrivelse af udvalgte virusvarianter og mutationer

Læs mere om de forskellige virusvarianter og mutationer nedenfor.

Virusvariant alfa

Kort fortalt om alfa

Alfa blev beskrevet første gang i Storbritannien i september 2020 og i Danmark i november 2020.

Smitsomhed
Alfa er mere smitsom end de tidligere SARS-CoV-2-virusvarianter. Alfa har flere mutationer der formodes at bidrage til den øget smitsomhed.

Alvorlig sygdom og død
Flere studier viser, at alfa medfører alvorligere sygdom i form af øget risiko for indlæggelse og død end tidligere varianter.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Alfa har ikke betydeligt nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer, kun hvis den også har mutationen E484K. Godkendte vacciner har god effekt over for alfa også overfor alfa med E484K mutationen.


Udvidet beskrivelse af alfa

Alfa er en virusvariant af SARS-CoV-2, der først blev beskrevet i september 2020 i Storbritannien. Den blev den dominerende variant i Storbritannien i december 20201. I Danmark har vi første gang påvist alfavarianten i prøver fra 14. november 2020. Virusvarianten kaldes også for VOC 202012/01 (Variant Of Concern, år 2020, måned 12, variant 01). Den er også blevet kaldt 501Y.V1 efter en af nøglemutationerne.

Alfa tilhører lineage B.1.1.7 i Pangolin typningssystemet (https://cov-lineages.org/lineages.html). Varianten har ni definerende genetiske ændringer i spikeproteinet, som er en af virussets overfladeproteiner. Det drejer sig om to deletioner af i alt fire aminosyrer (69-70 og 144-145) og seks mutationer (69-70 og 144-145) og syv mutationer (N501Y, A570D, D614G, P681H, T7161, S982AA, D1118H)2.

Denne variant er mere smitsom end den oprindelige SARS-CoV-2 variant. Den øgede smitsomhed er fundet til at være mellem 40-90%3,4. I Danmark er det relative kontakttal for alfa fundet til at være 1,55 gange højere end for tidligere varianter d. 31. januar 2021. Det betyder, at alfa i Danmark er vurderet til at være 55% mere smitsomme end de tidligere varianter. Alfa blev medio marts 2021 den dominerende variant i Danmark, men er nu overgået af delta, som er endnu mere smitsom. Alfa har mutationen N501Y, der øger bindingen til angiotensin-converting enzym-2 (ACE2) receptoren, som medierer virus transport ind i de humane celler5,6. Læs mere om N501Y i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Mutationen P681H støder op til et furin kløvningssted på spikeproteinet, og kan potentielt have indflydelse på replikation og spredning af virusset7. Den underliggende mekanisme for alfas øgede smitsomhed er ikke endelig klarlagt, men det anses i øjeblikket for sandsynligt at mutationerne N501Y og P681H samt deletionerne 69-70 medvirker til den øgede smitsomhed6-8.

Flere studier har vist, at alfa medfører alvorligere sygdom og død end den oprindelige SARS-CoV-2 variant9,10. En undersøgelse fra SSI viser, at der er ca. 42% øget risiko for indlæggelse ved smitte med alfa sammenlignet med smitte med tidligere varianter10.

Laboratoriestudier støtter, at alfa ikke har betydelig nedsat følsomhed over for de neutraliserende antistoffer, som findes i sera fra mennesker, som har overstået et naturligt sygdomsforløb eller sera fra vaccinerede individer7,11,12. Alfa + mutationen E484K giver dog en betydelig nedsat følsomhed over for neutraliserende antistoffer12. Læs mere om E484K i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Vacineeffektiviteten (Pfizer/BioNTech) over for alfa er generelt god13 ,14, mens der observeres en nedsat vaccineeffekt over for alfa med E484K mutationen. De godkendte vacciner giver både cellemedierede og antistofbaserede immunresponser15-17, og et laboratoriestudie viser at T-celle-responset fra tidligere infektion og vaccineinduceret ikke er særlig påvirket af de kendte mutationer fra tidligere varianter18. Det vurderes derfor, at vaccineeffektiviteten er god også over for alfa med E484K mutationen hvad angår alvorlig sygdom og død.

Referencer

  1. https://cov-lineages.org/global_report_B.1.1.7.html
  2. ECDC, 21. januar 2021: https://www.ecdc.europa.eu (pdf)
  3. Davies NG et al. Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Science. April 2021. https://doi.org/10.1126/science.abg3055
  4. Washington NL et al. Emergence and rapid transmission of SARS-CoV-2 B.1.1.7 in the United States. Cell. March 2021. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.052
  5. Villoutreix BO et al. In Silico Investigation of the New UK (B.1.1.7) and South African (501Y.V2) SARS-CoV-2 Variants with a Focus at the ACE2-spike RBD Interface. Int. J. Mol. Sci. February 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22041695
  6. Luan B et al. Enhanced binding of the N501Y-mutated SARS-SoV-2 spike protein to the human ACE2 receptor: insights from molecular dynamics simulations. FEBS Letters. March 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22041695
  7. Brown JC et al. Increased transmission of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 (VOC 202012/01) is not accounted for by a replicative advantage in primary airway cells or antibody escape. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.24.432576v2.full
  8. Meng B et al. Recurrent emergence of SARS-CoV-2 spike deletion H69/V70 and its role in the Alpha variant B.1.1.7. Cell Reports. June 2021. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109292
  9. Davies NG et al. Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. March 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1
  10. Bager P et al. Risk of hospitalization associated with infection with SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in Denmark: an observational study. The Lancet Infectious Diseases. June 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00290-5
  11. Muik A et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine – elicited human sera. Science. January 2021 https://doi.org/10.1126/science.abg6105
  12. Collier D et al. SARS-CoV-2 B.1.1.7 escape from mRNA vaccine-elicited neutralizing antibodies. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.19.21249840v4
  13. Haas EJ et al. Impact and effectiveness of mRNA BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 infections and COVID-19 cases, hospitalisations, and deaths following a nationwide vaccination campaign in Israel: an observationa study using national surveillance data. The Lancet. May 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00947-8
  14. Tada T et al. Convalescent-Phase Sera and Vaccine-Elicited Antibodies Largely Maintain Neutralizing Titer against Global SARS-CoV-2 Variant Spikes. American Society for Microbiology. May/June 2021.
    Convalescent-Phase Sera and Vaccine-Elicited Antibodies Largely Maintain Neutralizing Titer against Global SARS-CoV-2 Variant Spikes (asm.org)
  15. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_en.pdf
  16. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
  17. COVID-19 Vaccine Spikevax, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
  18. Tarke A. et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180

Virusvariant beta

Kort fortalt om beta

Beta blev beskrevet første gang i Sydafrika i maj 2020 og i Danmark i januar 2021.

Smitsomhed
Der er stærk mistanke om at beta har øget smitsomhed, da den har mutationen N501Y, der netop er kædet sammen med øget smitsomhed.  

Alvorlig sygdom og død
Der er formentlig øget risiko for alvorligere sygdomsforløb.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Beta har mutation E484K. Beta har en nedsat følsomhed for antistoffer, hvilket giver en øget opmærksomhed i forhold til vacciners effekt og risikoen for at blive smittet igen. Godkendte vacciner forventes dog at have bevaret effekt over for betavarianten.


Udvidet beskrivelse af beta

Beta er en virusvariant af SARS-CoV-2, der iht. WHO første gang blev påvist i maj 2020 i Sydafrika og derefter hurtigt blev den dominerende variant i flere provinser i landet. Virusvarianten er også blevet kaldet for VOC 202012/02 (Variant Of Concern, år 2020, måned 12, variant 02) og 501Y.V2 efter en af nøglemutationerne.

Beta tilhører lineage B.1.351 i Pangolin typningssystemet (https://cov-lineages.org/lineages.html). Der er indtil videre fundet 3 subvarianter; B.1.351, B.1.351.2 og B.1.351.3. Beta er karakteriseret ved at have flere mutationer i spikeproteinet; D80A, D215G, K417N, E484K, A701V, N501Y1. Tre af disse mutationer er i det receptor-bindende domæne (K417N, E484K og N501Y)2. Særligt mutationerne i det receptor-bindende domæne gør forskere bekymrede. Det er muligt, at nogle af disse, hver for sig eller i kombination, har betydning for variantens smitsomhed eller nedsatte følsomhed for antistoffer.

Det tyder på at beta er mere smitsom end den oprindelig SARS-CoV-2 variant, da denne variant inden for uger blev den dominerende variant i Sydafrika3. Undersøgelser tyder på, at mutationen N501Y kan medvirke til øget smitsomhed muligvis på grund af stærkere binding til ACE2-receptoren4,5. Læs mere om N501Y i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Enkelte studier antyder at beta også giver et alvorligere sygdomsforløb6,7, men dette skal undersøges nærmere.

En række studier støtter, at beta in vitro har moderat til udtalt nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer. Dette er primært forårsaget af E484K-mutationen samt muligvis også K417N-mutationen8-11. Læs mere om E484K i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. På trods af den nedsatte følsomhed over for antistoffer, forventes de godkendte vacciner at have bevaret effekt over for beta, hvad angår alvorlig sygdom og død. De godkendte vacciner giver nemlig både cellemedierede of antistofbaserede immunrespons12-14, og et laboratoriestudie finder, at T-celle-responset fra tidligere infektion og vaccineinduceret ikke er særlig påvirket af de kendte mutationer fra tidligere varianter15.

Referencer

  1. https://cov-lineages.org/global_report_B.1.351.html
  2. ECDC, 10. Juni 2021. Assessing SARS-CoV-2 circulation, variants of concern, non-pharmaceutical interventions and vaccine rollout in the EU/EEA, 15th update (europa.eu) https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/rapid-risk-assessment-sars-cov-2-circulation-variants-concern
  3. Tegally H et al. Detection of a SARS-CoV-2 variant of concern in South Africa. Nature. March 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03402-9
  4. Gabrowski F et al. SARS-CoV-2 Variant of Concern 20012/01 Has about Twofold Replicative Advantage and Acquires Concerning Mutations. Viruses. March 2021. https://www.mdpi.com/1999-4915/13/3/392
  5. Liu Y et al. The N501Y spike substitution enhances SARS-CoV-2 transmission. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.08.434499v1
  6. Pearson CAB et al. Estimates of severity and transmissibility of novel South Africa SARS-CoV-2 variant 501Y.V2. https://cmmid.github.io/topics/covid19/reports/sa-novel-variant/2021_01_11_Transmissibility_and_severity_of_501Y_V2_in_SA.pdf
  7. Jassat W et al. Increased mortality among indivduals hospitalized with COVID-19 during the second wave in South Africa. [Preprint]: ttps://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.09.21253184v1
  8. Cele S et al. Escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 from neutralization by convalescent plasma. Nature. March 2021. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03471-w
  9. Wibmer CK et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. Nature Medicine. March 2021. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01285-x
  10. Garcia-Beltran WF et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humural immunity. Cell. March 2021 DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.013
  11. Greaney AJ et al. Comprehensive mapping of mutations in the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. Cell Host & Microbe. March 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.02.003
  12. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_en.pdf
  13. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/
  14. COVID-19 Vaccine Spikevax, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spikevax-previously-covid-19-vaccine-moderna-epar-product-information_en.pdf
  15. Tarke A. et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: ttps://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180

Andre links
NOTAT. Sundhedsfaglig vurdering af den sydafrikanske variant af SARS-CoV-2, 15. januar 2021 (pdf)

Virusvariant gamma

Kort fortalt om gamma

Gamma blev beskrevet første gang i Brasilien i november 2021. I Danmark blev det første tilfælde af gamma fundet i slutningen af februar 2021.

Smitsomhed
Gamma har mutation N501Y, som også findes i alfa og beta, og som er kædet sammen med øget smitsomhed. Der er derfor stærk mistanke om, at gamma har øget smitsomhed.

Alvorlig sygdom og død
Det vides endnu ikke, om gamma medfører alvorligere sygdom.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Gamma har mutation E484K, som studier har forbundet med nedsat følsomhed for antistoffer. Samlet set støtter data, at godkendte vacciner har god effekt overfor gamma.


Udvidet beskrivelse af gamma

Gamma blev ifølge WHO beskrevet første gang i november 2020 i Brasilien. Virusvarianten kaldes også for VOC 202101/02 (Variant Of Concern, år 2021, måned 01, variant 02). Den er også blevet kaldt 501Y.V3 efter en af nøglemutationerne.

Gamma tilhører lineage P.1 i Pangolin typningssystemet (https://cov-lineages.org/lineages.html). Gamma har ti mutationer i spikeproteinet; L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, H655Y og T1027I2. Der er indtil videre identificeret 6 subvarianter; P.1, P.1.1, P.1.2, P.1.4, P.1.6 og P.1.7.

Det er særligt mutationerne N501Y, K417T og E484K, som er biologisk vigtige3. Da gamma har mutationen N501Y, som varianterne alfa og beta også har, er der stor mistanke om, at denne variant har øget smitsomhed. Dette bliver støttet af den hurtige smitteudbredelse i Manaus Brasilien. Læs mere om N501Y i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Det vides ikke, om gamma medfører alvorligere sygdom.

Gamma har mutationen E484K, som studier har forbundet med nedsat følsomhed for neutraliserende antistoffer4,5, læs mere om E484K i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Gamma var den dominerende variant i den anden COVID bølge i Manaus i Brasilien startende i december 2020, hvilket kunne tyde på at immuniteten fra den første bølge med ikke-muteret virus, som ramte Manaus i marts-april 2020, ikke giver komplet beskyttelse imod varianten3,6. Det vides dog, at efter naturlig sygdom falder immunitet imod re-infektion over tid, dvs. det vides ikke, om dominansen af gamma i den anden COVID bølge i Manaus i Brasilien skyldes manglende kryds-beskyttelse fra tidligere infektion med ikke-muteret virus eller fx øget smitsomhed af gamma.

En række studier støtter, at gamma in vitro har nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer, forårsaget primært af E484K-mutationen (se flere detaljer for denne i et separat afsnit)7-9.  De godkendte vacciner giver dog både cellemedierede of antistofbaserede immunrespons10-12, og et laboratoriestudie finder, at T-celle-responset fra tidligere infektion og vaccineinduceret ikke er særlig påvirket af de kendte mutationer fra kendte varianter13. Det formodes dermed, at der er bevaret effekt af vaccinerne over for alvorlig sygdom og død.

Referencer

  1. ECDC, 21. Januar 2021
    https://www.ecdc.europa.eu/ (pdf)
  2. https://cov-lineages.org/global_report_P.1.html
  3. Faria NR et al. Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings
    https://virological.org/t/genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-manaus-preliminary-findings/586
  4. Weisblum Y et al. Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. Elife 9, doi:10.7554/eLife.61312 (2020):
    https://elifesciences.org/articles/61312
  5. Greaney AJ et al. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. [Preprint]:
    https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.31.425021v1
  6. Buss LF et al. Three-quarters attack rate of SARS-CoV-2 in the Brazilian Amazon during a largely unmitigated epidemic. Science 15 Januar 2021. https://science.sciencemag.org/content/371/6526/288
  7. Souza WM et al. Levels of SARS-CoV-2 lineage P.1 neutralization by antibodies elicited after natural infection and vaccination. Lancet. [Preprint]: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3793486
  8. Jangra S et al. The E484K muntaiton in the SARS_CoV-2 spike protein reduces but does not abolish neutralizing activity of human convalescent and post vaccination sera. [Preprint]:
    https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250543v1
  9. Hoffmann M et al. SARS-CoV-2 variants B.1.451 and B.1.1.248: Escape from therapeutic antibodies and antibodies induced by infection and vaccination. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/node/1785490.abstract
  10. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_en.pdf
  11. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
  12. COVID-19 Vaccine Spikevax, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spikevax-previously-covid-19-vaccine-moderna-epar-product-information_en.pdf
  13. Tarke A. et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180

Virusvariant delta

Kort fortalt om delta

Delta, som består af flere subvarianter, blev beskrevet første gang i Indien i oktober 2020 og i april 2021 i Danmark.

Smitsomhed
Delta har øget smitsomhed og har udkonkurreret alfa i flere lande.

Alvorlig sygdom og død
Foreløbig data tyder på, at delta medfører mere alvorlig sygdom.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Der er svag/moderat nedsat neutraliseringsevne af antistoffer over for delta. Nedsat effekt af vaccine efter første stik, men bevaret effekt efter andet stik.


Udvidet beskrivelse af delta

Delta er en virusvariant, der første blev beskrevet i Indien i oktober 2020. I april 2021 blev der observeret en eksponentiel stigning i smittetilfælde i Indien, og det formodes, at delta har haft en afgørende betydning for denne udvikling1. Efterfølgende er delta blevet dominerende først i Storbritannien2 og derefter globalt. 

Der er indtil videre 413 subvarianter under delta, de tilhører lineages B.1.617.2, AY.1, AY.3, AY.3.1 og AY.4-12 i Pangolin typningssystemet (https://cov-lineages.org/lineages.html). Deltavarianten er karakteriseret ved mutationerne T19R, del 157-158, L452R, T478K, D614G, P681R og D950N1.  AY.1 og AY.2, tidligere kendt som delta plus, er ydermere karakteriseret ved K417N mutationen i spikeproteinet. Denne mutation kendes også fra beta.

Det er fortsat B.1.617.2, der er den mest dominerende subvariant globalt og i Danmark. AY.1 blev først registreret den 4. april 2021 og er fundet i flere lande heriblandt også i Danmark. AY.2 blev først registreret den 12. marts 2021 og er fundet hovedsageligt i USA2. Der mangler information om disse subvarianters smitsomhed, alvorlighed og nedsat følsomhed for neutraliserende antistoffer, men det formodes, at de ligner B.1.617.2. Mutationen K417N ses hyppigt (>90%) i beta og betarelaterede lineages og sporadisk (<10%) i en række andre lineages. Mutationen mistænkes for at nedsætte følsomheden overfor neutraliserende antistoffer3. Meget foreløbige data med serum fra vaccinerede tyder på, at vacciner virker på AY.14.

Studier af delta er baseret på B.1.617.2, man ved ikke, om der er funktionelle forskelle på B.1.617.2 og de øvrige subvarianter, men man må formode, de opfører sig ens. Delta er mere smitsom end den oprindelige SARS-CoV-2 variant og også mere smitsom end alfa. Sundhedsmyndighederne i Storbritannien har estimeret, at delta er 1,64 [95% CI: 1,26 - 2,13] gange mere smitsom end alfa5. SSI har fundet delta til at være dobbelt så smitsom som alfa6.En forklaring kan være, at L452R og P681R kan medføre øget bindingen til angiotensin-converting enzym (ACE2) receptoren, som medierer virus transport i de humane celler7.

Data for covid-19 indlæggelser fra England og Skotland tyder på, at smitte med delta er forbundet med en højere risiko for indlæggelse sammenlignet med andre varianter herunder alfa5. Der er behov for opdaterede analyser til at bekræfte størrelsen på risikoforøgelsen.

Laboratorieforsøg, der har undersøgt neutraliserende antistoffers effekt (efter infektion og efter vaccine), viser nedsat neutraliseringsevne af antistoffer over for delta4,8,9. Mutationer på position 484 i spikegenet er vel beskrevet i andre varianter, der udviser nedsat følsomhed mod antistoffer (B.1.351 og P.1)10-14. Mutationen L452R, er i laboratorieforsøg associeret med nedsat følsomhed for antistoffer udviklet til behandling af covid-19 og antistoffer fra patienter der er kommet sig efter covid-1915-21.

De godkendte vacciner giver både cellemedierede og antistofbaserede immunrespons22-24, og et laboratoriestudie finder, at T-celle-responset fra tidligere infektion og vaccineinduceret ikke er særlig påvirket af de kendte mutationer fra tidligere varianter25. En tidlig undersøgelse fra England finder, at delta viser nedsat følsomhed efter 1. vaccination over for symptomatisk sygdom med både Pfizer/BioNTech og AstraZeneca, men efter anden dosis er forskellen meget beskeden26. Yderligere undersøgelser antyder dog, at der er god effekt af Pfizer/BioNTech og AstraZeneca på alvorlig sygdom også efter bare 1 stik27.

Referencer

  1. ECDC. Threat Assessment Brief. Emergence of SARS-CoV-2 B.1.617 variants in India and situation in the EU/EEA. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Emergence-of-SARS-CoV-2-B.1.617-variants-in-India-and-situation-in-the-EUEEA_0.pdf
  2. https://cov-lineages.org/lineages/lineage_B.1.617.2.html
  3. Fratev F. The N501Y and K417N mutations in the spike protein of SARS-CoV-2 alter the interactions with both hACE2 and human derived antibody: A Free energy of perturbation study. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.23.424283v2.full
  4. Public Health England. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 17.
    https://assets.publishing.service.gov.uk
  5. Public Health England. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 15.
    https://assets.publishing.service.gov.uk
  6. Udbredelse af delta-varianten i Danmark. Ekspertgruppen for matematisk modellering af covid-19. https://www.ssi.dk/-/media/cdn/files/udbredelse-af-delta-varianten-i-danmark_30062021_ver_2.pdf?la=da
  7. Cherian S et al. Convergent evolution of SARS-CoV-2 spike mutations, L452R, E484Q and P681R, in the second wave of COVID-19 in Maharashtra, India. [Preprint]:
    https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.22.440932v2
  8. Planas D et al. Reduced Sensitivity of Infectious SARS-CoV-2 Variant B.1.617.2 to Monoclonal Antibodies and Sera from Convalescent and Vaccinated Individuals. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.26.445838v1
  9. Wall EC et al. Neutralising antibody activity against SARS-CoV-2 VOCs B.1.617.2 and B.1.351 by BNT162b2 vaccination. The Lancet. 2021;0(0). doi:10.1016/S0140-6736(21)01290-3
    https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01290-3/fulltext
  10. Jangra S et al. The E484K mutation in the SARS_CoV-2 spike protein reduces but does not abolish neutralizing activity of human convalescent and post vaccination sera. [Preprint]:
    https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250543v1
  11. Weisblum Y et al. Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. Elife 9, doi:10.7554/eLife.61312 (2020):
    https://elifesciences.org/articles/61312
  12. Greaney AJ et al. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. Cell Host & Microbe February 2021: https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.02.003
  13. Garcia-Beltran WF et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humural immunity. Cell [Preprint]: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.013
  14. Liu Y et al. Neutralizing Activity of BNT162b2-Elicited Serum. The New England Journal of Medicine (2021). https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2102017
  15. Li Q et al. The Impact of Mutations in SARS-CoV-2 Spike on viral Infectivity and Antigenicity. Cell 2020 Sep 3; 182(5):1284-1294.e9 doi: 10.1016/j.cell.2020.07.012
  16. Tchesnokova V et al. Acquisition of the L452R mutation in the ACE2-binding interface of Spike protein triggers recent massive expansion of SARS-CoV-2 variants. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.22.432189v2.full
  17. McCallum M et al. SARS-CoV-2 immune evasion by variant B.1.427/B.1.429. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.31.437925v1
  18. Starr TN et al. Complete map of SARS-CoV-2 RBD mutations that escape the monoclonal antibody LY-CoV555 and its cocktail with LY-CoV016.Cell Rep Med. 2021 Apr 5;100255. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100255.
  19. Islam SkR et al. Structural basis of fitness of emerging SARS-CoV-2 variants and considerations for screening, testing and surveillance strategy to contain their threat. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.28.21250666v1.full-text
  20. Motozono C et al. An emerging SARS-CoV-2 mutant evading cellular immunity and increasing viral infectivity. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.02.438288v1.full
  21. Deng X et al. Transmission, infectivity, and antibody neutralization of an emerging SARS-CoV-2 variant in California carrying a L452R spike protein mutation. [Preprint]:
    https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.07.21252647v1
  22. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/comirnaty-epar-product-information_en.pdf
  23. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
  24. COVID-19 Vaccine Moderna, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
  25. Tarke A. et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180
  26. Bernal JL et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against the B.1.617.2 variant. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/
  27. Stowe J et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against hospital admission with the Delta (B.1.617.2) variant. [Preprint]: https://khub.net/

Mutation E484K

Kort fortalt om E484K

Mutationen E484K findes i flere varianter af SARS-CoV-2, herunder beta og gamma. I flere lande, heriblandt Danmark, har man også fundet mutationen i alfa.

Smitsomhed
Der er ikke tegn på, at mutationen i sig selv giver øget smitsomhed.

Alvorlig sygdom og død
Der er ikke tegn på, at mutationen i sig selv giver alvorligere sygdom.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Studier har vist, at mutationen E484K giver nedsat følsomhed over for antistoffer. Der er bevaret effekt af godkendte vacciner for de virusvarianter, som bærer E484K mutationen for så vidt angår alvorlig sygdom og død.


Udvidet beskrivelse af E484K

E484K-mutationen er en substitution af Glutamat (E) med Lysin (K) på position 484 i det receptorbindende domæne på spikeproteinet. Denne mutation er opstået uafhængigt flere steder globalt, og den er opstået i kombination med andre spikeproteinmutationer i kendte varianter som fx beta og gamma og ind imellem alfa.

Der er ikke tegn på, at mutationen i sig selv medfører en øget smitsomhed eller alvorligere sygdom.

Mutationen anses for at være en escape-mutation, dvs. en mutation som gør virus bedre i stand til at undgå immunforsvaret. Escape-mutationer kan opstå uafhængigt af hinanden i forskellige virus varianter under deres udvikling som følge af et selektivt pres på virus fra immunforsvaret i smittede mennesker. En række laboratoriestudier har vist, at mutationen udviser moderat nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer, som findes i sera fra mennesker, som har overstået et naturligt sygdomsforløb eller sera fra vaccinerede individer laboratoriestudier1-4. De godkendte vacciner giver både et cellemedieret og antistofbaseret immunrespons5-7, og et laboratoriestudie finder, at T-celle-responset (det cellemedierede) fra tidligere infektion og/eller vaccine ikke er særlig påvirket af de kendte escapemutationer i kendte varianter8. Mutationen forventes derfor ikke i sig selv at påvirke vaccineeffektivitet i forhold til alvorlig sygdom og død.

Referencer

  1. Jangra S et al. The E484K mutation in the SARS_CoV-2 spike protein reduces but does not abolish neutralizing activity of human convalescent and post vaccination sera. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250543v1
  2. Weisblum Y et al. Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. Elife 9, doi:10.7554/eLife.61312 (2020):
    https://elifesciences.org/articles/61312
  3. Greaney AJ et al. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. [Preprint]:
    https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.31.425021v1
  4. Garcia-Beltran WF et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humural immunity. Cell [Preprint]: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.013
  5. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
  6. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
  7. COVID-19 Vaccine Spikevax, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
  8. Tarke A. et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180

Mutation N501Y

Kort fortalt om N501Y

Mutationen N501Y har vist sig i flere varianter af SARS-CoV-2 bl.a. alfa, beta og gamma. Mutationen blev set første gang i Wales i september 2020.

Smitsomhed
Man formoder, at N501Y spiller en rolle i den øgede smitsomhed hos alfa, beta og gamma.

Alvorlig sygdom og død
Hvorvidt N501Y-mutationen er medvirkende til et alvorligere sygdomsforløb vides endnu ikke med sikkerhed, men for alfavarianten (som har denne mutation) har flere studier vist, at alfa medfører alvorligere sygdom og død.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
En række studier støtter, at selv om N501Y kan give let nedsat effektivitet af visse monoklonale antistoffer, så påvirker mutationen ikke effektiviteten af neutraliserende antistoffer induceret ved vaccination.


Udvidet beskrivelse af N501Y

N501Y-mutationen er en substitution af Asparagine (N) med Tyrosine (Y) i det receptorbindende domæne på spikeproteinet. Denne mutation er opstået uafhængigt af hinanden flere steder globalt, og den er opstået kombineret med andre spikeproteinmutationer i varianter som fx alfa, beta og gamma. Man formoder, at N501Y-mutationen spiller en rolle for alfas og betas øgede smitsomhed1-4. Et studie fra England har undersøgt smitsomheden af to forskellige varianter med N501Y, og fandt begge varianter mere smitsomme end den oprindelige SARS-CoV-2 variant1.

Det vides ikke med sikkerhed om N501Y er medvirkende til et alvorligere sygdomsforløb, men for alfavarianten (som har denne mutation) har flere studier vist, at alfa medfører alvorligere sygdom og død end den oprindelige SARS-CoV-2 variant5,6.

Mutationen N501Y har vist at øge bindingen til angiotensin-converting enzym-2 (ACE2)-receptorerne, som medierer virus transport ind i de humane celler, hvilket kan være den medvirkende årsag til den øgede smitsomhed1,7,8. N501Y findes i fx alfa, beta og gamma, og baseret på data for disse varianter og flere studier, giver N501Y-mutationen kun let nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer, som findes i sera fra mennesker, som har overstået et naturligt sygdomsforløb, og N501Y har god følsomhed overfor de antistoffer, som induceres ved vaccination9-12. Samlet set støtter data dermed at N501Y mutationen ikke medfører problemer med de nuværende vacciner.

Referencer

  1. Leung K at al. Early transmissibility assessment of the N501Y mutant strains of SARS-CoV-2 in the United Kingdom, October to November 2020. Eurosurveillance. January. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.26.1.2002106: https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2020.26.1.2002106
  2. Davies NG et al. Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Science, April 2021. https://doi.org/10.1126/science.abg3055
  3. Washington NL et al. Genomic epidemiology identifies emergence and rapid transmission of SARS-CoV-2 B.1.1.7 in the United States. [Preprint]:
    https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.06.21251159v1
  4. Pearson C et al. Estimates of severity and transmissibility of novel SARS-CoV-2 variant 501Y.V2 in South Africa. [Preprint]:
    https://cmmid.github.io/topics/covid19/sa-novel-variant.html
  5. Davies NG et al. Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. March 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1
  6. Bager P et al. Risk of hospitalization associated with infection with SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in Denmark: an observational study. The Lancet Infectious Diseases. June 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00290-5
  7. Villoutreix BO et al. In Silico Investigation of the New UK (B.1.1.7) and South African (501Y.V2) SARS-CoV-2 Variants with a Focus at the ACE2-spike RBD Interface. Int. J. Mol. Sci. February 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22041695
  8. Luan B et al. Enhanced binding of the N501Y-mutated SARS-SoV-2 spike protein to the human ACE2 receptor: insights from molecular dynamics simulations. FEBS Letters. March 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22041695
  9. Muik A et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine – elicited human sera. Science 29, January 2021. :
    https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/28/science.abg6105
  10. Collier D et al. SARS-CoV-2 B.1.1.7 escape from mRNA vaccine-elicited neutralizing antibodies. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.19.21249840v4
  11. Xie X et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K, and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. [Preprint]: http://biorxiv.org/content/early/2021/01/27/2021.01.27.427998.abstract
  12. Wang Z et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants. [Preprint]:
    http://biorxiv.org/content/early/2021/01/30/2021.01.15.426911.abstract