Beskrivelse af udvalgte virusvarianter

Kort fortalt om alfa

Alfa blev beskrevet første gang i Storbritannien i september 2020 og i Danmark i november 2020.

Smitsomhed
Alfa er mere smitsom end de tidligere SARS-CoV-2-virusvarianter. Alfa har flere mutationer der formodes at bidrage til den øget smitsomhed.

Alvorlig sygdom og død
Flere studier viser, at alfa medfører alvorligere sygdom i form af øget risiko for indlæggelse og død end tidligere varianter.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Alfa har ikke betydeligt nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer, kun hvis den også har mutationen E484K. Godkendte vacciner har god effekt over for alfa også overfor alfa med E484K mutationen.

---

Udvidet beskrivelse af alfa

Alfa er en virusvariant af SARS-CoV-2, der først blev beskrevet i september 2020 i Storbritannien. Den blev den dominerende variant i Storbritannien i december 2020¹. I Danmark har vi første gang påvist alfavarianten i prøver fra 14. november 2020. Virusvarianten har hidtil været klassificeret som en såkaldt Variant of Concern (VOC) af WHO, mens ECDC har nedskaleret den fra en VOC i september 2021.

Alfa tilhører lineage B.1.1.7 i Pangolin typningssystemet (https://cov-lineages.org/lineages.html). Varianten har ni definerende genetiske ændringer i spikeproteinet, som er en af virussets overfladeproteiner. Det drejer sig om to deletioner af i alt fire aminosyrer (69-70 og 144-145) og seks mutationer (69-70 og 144-145) og syv mutationer (N501Y, A570D, D614G, P681H, T7161, S982AA, D1118H)². Varianten har flere subvarianter.

Denne variant er mere smitsom end den oprindelige SARS-CoV-2 variant. Den øgede smitsomhed er fundet til at være mellem 40-90%^3,4. I Danmark er det relative kontakttal for alfa fundet til at være 1,55 gange højere end for tidligere varianter d. 31. januar 2021. Det betyder, at alfa i Danmark er vurderet til at være 55% mere smitsomme end de tidligere varianter. Alfa blev medio marts 2021 den dominerende variant i Danmark, men er nu overgået af delta, som er endnu mere smitsom. Alfa har mutationen N501Y, der øger bindingen til angiotensin-converting enzym-2 (ACE2) receptoren, som medierer virus transport ind i de humane celler^5,6. Læs mere om N501Y i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Mutationen P681H støder op til et furin kløvningssted på spikeproteinet, og kan potentielt have indflydelse på replikation og spredning af virusset⁷. Den underliggende mekanisme for alfas øgede smitsomhed er ikke endelig klarlagt, men det anses i øjeblikket for sandsynligt at mutationerne N501Y og P681H samt deletionerne 69-70 medvirker til den øgede smitsomhed^6-8.

Flere studier har vist, at alfa medfører alvorligere sygdom og død end den oprindelige SARS-CoV-2 variant^9,10. En undersøgelse fra SSI viser, at der er ca. 42% øget risiko for indlæggelse ved smitte med alfa sammenlignet med smitte med tidligere varianter¹⁰.

Laboratoriestudier støtter, at alfa ikke har betydelig nedsat følsomhed over for de neutraliserende antistoffer, som findes i sera fra mennesker, som har overstået et naturligt sygdomsforløb eller sera fra vaccinerede individer^7,11,12. Alfa + mutationen E484K giver dog en betydelig nedsat følsomhed over for neutraliserende antistoffer¹². Læs mere om E484K i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Vaccineeffektiviteten (Pfizer/BioNTech) over for alfa er generelt god^{13 ,14}, mens der observeres en nedsat vaccineeffekt over for alfa med E484K mutationen. De godkendte vacciner giver både cellemedierede og antistofbaserede immunresponser^15-17, og et laboratoriestudie viser at T-celle-responset fra tidligere infektion og vaccineinduceret ikke er særlig påvirket af de kendte mutationer fra tidligere varianter¹⁸. Det vurderes derfor, at vaccineeffektiviteten er god også over for alfa med E484K mutationen hvad angår alvorlig sygdom og død.

Referencer

1. https://cov-lineages.org/global_report_B.1.1.7.html
2. ECDC, 21. januar 2021: https://www.ecdc.europa.eu (pdf)
3. Davies NG et al. Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Science. April 2021. https://doi.org/10.1126/science.abg3055
4. Washington NL et al. Emergence and rapid transmission of SARS-CoV-2 B.1.1.7 in the United States. Cell. March 2021. doi: 10.1016/j.cell.2021.03.052
5. Villoutreix BO et al. In Silico Investigation of the New UK (B.1.1.7) and South African (501Y.V2) SARS-CoV-2 Variants with a Focus at the ACE2-spike RBD Interface. Int. J. Mol. Sci. February 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22041695
6. Luan B et al. Enhanced binding of the N501Y-mutated SARS-SoV-2 spike protein to the human ACE2 receptor: insights from molecular dynamics simulations. FEBS Letters. March 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22041695
7. Brown JC et al. Increased transmission of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 (VOC 202012/01) is not accounted for by a replicative advantage in primary airway cells or antibody escape. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.24.432576v2.full
8. Meng B et al. Recurrent emergence of SARS-CoV-2 spike deletion H69/V70 and its role in the Alpha variant B.1.1.7. Cell Reports. June 2021. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109292
9. Davies NG et al. Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. March 2021.
   https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1
10. Bager P et al. Risk of hospitalization associated with infection with SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in Denmark: an observational study. The Lancet Infectious Diseases. June 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00290-5
11. Muik A et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine – elicited human sera. Science. January 2021 https://doi.org/10.1126/science.abg6105
12. Collier D et al. SARS-CoV-2 B.1.1.7 escape from mRNA vaccine-elicited neutralizing antibodies. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.19.21249840v4
13. Haas EJ et al. Impact and effectiveness of mRNA BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 infections and COVID-19 cases, hospitalisations, and deaths following a nationwide vaccination campaign in Israel: an observation study using national surveillance data. The Lancet. May 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00947-8
14. Tada T et al. Convalescent-Phase Sera and Vaccine-Elicited Antibodies Largely Maintain Neutralizing Titer against Global SARS-CoV-2 Variant Spikes. American Society for Microbiology. May/June 2021.
15. Convalescent-Phase Sera and Vaccine-Elicited Antibodies Largely Maintain Neutralizing Titer against Global SARS-CoV-2 Variant Spikes (asm.org)
    https://journals.asm.org/doi/epub/10.1128/mBio.00696-21
16. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics.
17. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
18. COVID-19 Vaccine Spikevax, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
19. Tarke A. et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180

Kort fortalt om beta

Beta blev beskrevet første gang i Sydafrika i maj 2020 og i Danmark i januar 2021.

Smitsomhed
Der er stærk mistanke om at beta har øget smitsomhed, da den har mutationen N501Y, der netop er kædet sammen med øget smitsomhed.  

Alvorlig sygdom og død
Der er formentlig øget risiko for alvorligere sygdomsforløb.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Beta har mutation E484K. Beta har en nedsat følsomhed for antistoffer, hvilket giver en øget opmærksomhed i forhold til vacciners effekt og risikoen for at blive smittet igen. Godkendte vacciner forventes dog at have bevaret effekt over for betavarianten.

---

Udvidet beskrivelse af beta

Beta er en virusvariant af SARS-CoV-2, der iht. WHO første gang blev påvist i maj 2020 i Sydafrika og derefter hurtigt blev den dominerende variant i flere provinser i landet. Virusvarianten er også blevet kaldet for VOC 202012/02 (Variant Of Concern, år 2020, måned 12, variant 02) og 501Y.V2 efter en af nøglemutationerne.

Beta tilhører lineage B.1.351 i Pangolin typningssystemet (https://cov-lineages.org/lineages.html). Beta har flere subvarianter bl.a. B.1.351, B.1.351.2 og B.1.351.3. Beta er karakteriseret ved at have flere mutationer i spikeproteinet; D80A, D215G, K417N, E484K, A701V, N501Y¹. Tre af disse mutationer er i det receptor-bindende domæne (K417N, E484K og N501Y)². Særligt mutationerne i det receptor-bindende domæne gør forskere bekymrede. Det er muligt, at nogle af disse, hver for sig eller i kombination, har betydning for variantens smitsomhed eller nedsatte følsomhed for antistoffer.

Det tyder på at beta er mere smitsom end den oprindelig SARS-CoV-2 variant, da denne variant inden for uger blev den dominerende variant i Sydafrika³. Undersøgelser tyder på, at mutationen N501Y kan medvirke til øget smitsomhed muligvis på grund af stærkere binding til ACE2-receptoren^4,5. Læs mere om N501Y i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Enkelte studier antyder at beta også giver et alvorligere sygdomsforløb^6,7, men dette skal undersøges nærmere.

En række studier støtter, at beta in vitro har moderat til udtalt nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer. Dette er primært forårsaget af E484K-mutationen samt muligvis også K417N-mutationen^8-11. Læs mere om E484K i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. På trods af den nedsatte følsomhed over for antistoffer, forventes de godkendte vacciner at have bevaret effekt over for beta, hvad angår alvorlig sygdom og død. De godkendte vacciner giver nemlig både cellemedierede of antistofbaserede immunrespons^12-14, og et laboratoriestudie finder, at T-celle-responset fra tidligere infektion og vaccineinduceret ikke er særlig påvirket af de kendte mutationer fra tidligere varianter¹⁵.

Referencer

1. https://cov-lineages.org/global_report_B.1.351.html
2. ECDC, 10. Juni 2021. Assessing SARS-CoV-2 circulation, variants of concern, non-pharmaceutical interventions and vaccine rollout in the EU/EEA, 15th update (europa.eu) https://www.ecdc.europa
3. Tegally H et al. Detection of a SARS-CoV-2 variant of concern in South Africa. Nature. March 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03402-9
4. Gabrowski F et al. SARS-CoV-2 Variant of Concern 20012/01 Has about Twofold Replicative Advantage and Acquires Concerning Mutations. Viruses. March 2021. https://www.mdpi.com/1999-4915/13/3/392
5. Liu Y et al. The N501Y spike substitution enhances SARS-CoV-2 transmission. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.08.434499v1
6. Pearson CAB et al. Estimates of severity and transmissibility of novel South Africa SARS-CoV-2 variant 501Y.V2. https://cmmid.github.io
7. Jassat W et al. Increased mortality among indivduals hospitalized with COVID-19 during the second wave in South Africa. [Preprint]: ttps://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.09.21253184v1
8. Cele S et al. Escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 from neutralization by convalescent plasma. Nature. March 2021. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03471-w
9. Wibmer CK et al. SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. Nature Medicine. March 2021. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01285-x
10. Garcia-Beltran WF et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humural immunity. Cell. March 2021 DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.013
11. Greaney AJ et al. Comprehensive mapping of mutations in the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. Cell Host & Microbe. March 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.02.003
12. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics.
13. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu/
14. COVID-19 Vaccine Spikevax, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics.
15. Tarke A. et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: ttps://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180

Andre links
NOTAT. Sundhedsfaglig vurdering af den sydafrikanske variant af SARS-CoV-2, 15. januar 2021 (pdf)

Kort fortalt om gamma

Gamma blev beskrevet første gang i Brasilien i november 2021. I Danmark blev det første tilfælde af gamma fundet i slutningen af februar 2021.

Smitsomhed
Gamma har mutation N501Y, som også findes i alfa og beta, og som er kædet sammen med øget smitsomhed. Der er derfor stærk mistanke om, at gamma har øget smitsomhed.

Alvorlig sygdom og død
Det vides endnu ikke, om gamma medfører alvorligere sygdom.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Gamma har mutation E484K, som studier har forbundet med nedsat følsomhed for antistoffer. Samlet set støtter data, at godkendte vacciner har god effekt over for gamma.

---

Udvidet beskrivelse af gamma

Gamma blev ifølge WHO beskrevet første gang i november 2020 i Brasilien. Virusvarianten kaldes også for VOC 202101/02 (Variant Of Concern, år 2021, måned 01, variant 02). Den er også blevet kaldt 501Y.V3 efter en af nøglemutationerne.

Gamma tilhører lineage P.1 i Pangolin typningssystemet (https://cov-lineages.org/lineages.html). Gamma har ti mutationer i spikeproteinet; L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, H655Y og T1027I². Gamma har flere subvarianter bl.a. P.1.1 og P.1.2.

Det er særligt mutationerne N501Y, K417T og E484K, som er biologisk vigtige³. Da gamma har mutationen N501Y, som varianterne alfa og beta også har, er der stor mistanke om, at denne variant har øget smitsomhed. Dette bliver støttet af den hurtige smitteudbredelse i Manaus Brasilien. Læs mere om N501Y i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Det vides ikke, om gamma medfører alvorligere sygdom.

Gamma har mutationen E484K, som studier har forbundet med nedsat følsomhed for neutraliserende antistoffer^4,5, læs mere om E484K i beskrivelsen af mutationen længere nede på siden. Gamma var den dominerende variant i den anden COVID bølge i Manaus i Brasilien startende i december 2020, hvilket kunne tyde på at immuniteten fra den første bølge med ikke-muteret virus, som ramte Manaus i marts-april 2020, ikke giver komplet beskyttelse imod varianten^3,6. Det vides dog, at efter naturlig sygdom falder immunitet imod re-infektion over tid, dvs. det vides ikke, om dominansen af gamma i den anden COVID bølge i Manaus i Brasilien skyldes manglende kryds-beskyttelse fra tidligere infektion med ikke-muteret virus eller fx øget smitsomhed af gamma.

En række studier støtter, at gamma in vitro har nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer, forårsaget primært af E484K-mutationen (se flere detaljer for denne i et separat afsnit)^7-9.  De godkendte vacciner giver dog både cellemedierede of antistofbaserede immunrespons^10-12, og et laboratoriestudie finder, at T-celle-responset fra tidligere infektion og vaccineinduceret ikke er særlig påvirket af de kendte mutationer fra kendte varianter¹³. Det formodes dermed, at der er bevaret effekt af vaccinerne over for alvorlig sygdom og død.

Referencer

1. ECDC, 21. Januar 2021
   https://www.ecdc.europa.eu/ (pdf)
2. https://cov-lineages.org/global_report_P.1.html
3. Faria NR et al. Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings
   https://virological.org
4. Weisblum Y et al. Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. Elife 9, doi:10.7554/eLife.61312 (2020):
   https://elifesciences.org/articles/61312
5. Greaney AJ et al. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. [Preprint]:
   https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.31.425021v1
6. Buss LF et al. Three-quarters attack rate of SARS-CoV-2 in the Brazilian Amazon during a largely unmitigated epidemic. Science 15 Januar 2021. https://science.sciencemag.org/content/371/6526/288
7. Souza WM et al. Levels of SARS-CoV-2 lineage P.1 neutralization by antibodies elicited after natural infection and vaccination. Lancet. [Preprint]: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3793486
8. Jangra S et al. The E484K muntaiton in the SARS_CoV-2 spike protein reduces but does not abolish neutralizing activity of human convalescent and post vaccination sera. [Preprint]:
   https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250543v1
9. Hoffmann M et al. SARS-CoV-2 variants B.1.451 and B.1.1.248: Escape from therapeutic antibodies and antibodies induced by infection and vaccination. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/node/1785490.abstract
10. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
11. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
12. COVID-19 Vaccine Spikevax, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics.  
13. Tarke A. et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180

Kort fortalt om delta

Delta, som består af flere subvarianter, blev beskrevet første gang i Indien i oktober 2020 og i april 2021 i Danmark.

Smitsomhed
Delta har øget smitsomhed og har udkonkurreret alfa.

Alvorlig sygdom og død
Foreløbig data tyder på, at delta medfører mere alvorlig sygdom.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Der er svag/moderat nedsat neutraliseringsevne af antistoffer over for delta, men effekten overfor alvorlig sygdom og død er bevaret. 

---

Udvidet beskrivelse af delta

Delta er en virusvariant, der første blev beskrevet i Indien i oktober 2020. I april 2021 blev der observeret en eksponentiel stigning i smittetilfælde i Indien, og det formodes, at delta har haft en afgørende betydning for denne udvikling¹. Efterfølgende er delta blevet dominerende først i Storbritannien² og derefter globalt. 

Deltavarianten er karakteriseret ved mutationerne T19R, del 157-158, L452R, T478K, D614G, P681R og D950N¹. Der er indtil videre kategoriseret mere end 100 subvarianter under delta, som alle tilhører lineages B.1.617.2 i Pangolin typningssystemet (https://cov-lineages.org/lineages.html) og som navngives efter systemet AY.xx. 

I oktober 2021 kom der særlig opmærksomhed på AY.4.2, da man i Storbritannien så en større stigning af denne subvariant. Den karakteriseres bl.a. af mutationerne A222V og Y145H i spikeproteinet. Midt november udgjorde den ca. 15% af alle sekventerede prøver i Storbritannien², mens den i resten af Europa kun udgjorde få procent. Der er indtil nu intet der tyder på, at den giver et mere alvorligt sygdomsforløb, men den er sandsynligvis lidt mere smitsom end de andre deltavarianter, dette skal dog verificeres yderligere³. Vaccineeffektivitetsanalyser fra Storbritannien og neutraliseringsstudier fra Storbritannien og SSI viser ikke reduceret vaccineeffektivitet sammenlignet med andre deltavarianter^2,4. Til gengæld viser undersøgelserne fra SSI, at delta + E484K mutationen giver moderat nedsat vaccineeffektivitet i forhold til de øvrige deltavarianter⁴.

Delta er mere smitsom end den oprindelige SARS-CoV-2 variant og også mere smitsom end alfa. Sundhedsmyndighederne i Storbritannien har estimeret, at delta er 1,64 [95% CI: 1,26 - 2,13] gange mere smitsom end alfa⁵. SSI har fundet delta til at være dobbelt så smitsom som alfa⁶. En forklaring kan være, at L452R og P681R kan medføre øget bindingen til angiotensin-converting enzym (ACE2) receptoren, som medierer virus transport i de humane celler⁷.

Data for covid-19 indlæggelser fra både Danmark, England og Skotland tyder på, at smitte med delta er forbundet med en højere risiko for indlæggelse sammenlignet med andre varianter herunder alfa^5,8. Der er behov for opdaterede analyser til at bekræfte størrelsen på risikoforøgelsen.

Laboratorieforsøg, der har undersøgt neutraliserende antistoffers effekt (efter infektion og efter vaccine), viser nedsat neutraliseringsevne af antistoffer over for delta^2,4,9,10. Mutationer på position 484 i spikegenet er vel beskrevet i andre varianter, der udviser nedsat følsomhed mod antistoffer (B.1.351 og P.1)^11-15. Mutationen L452R, er i laboratorieforsøg associeret med nedsat følsomhed for antistoffer udviklet til behandling af covid-19 og antistoffer fra patienter der er kommet sig efter covid-19^16-22.

De godkendte vacciner giver både cellemedierede og antistofbaserede immunrespons^23-25, og et laboratoriestudie finder, at T-celle-responset fra tidligere infektion og vaccineinduceret ikke er særlig påvirket af de kendte mutationer fra tidligere varianter²⁶. En tidlig undersøgelse fra England finder, at delta viser nedsat følsomhed efter 1. vaccination over for symptomatisk sygdom med både Pfizer/BioNTech og AstraZeneca, men efter anden dosis er forskellen meget beskeden²⁷. Yderligere undersøgelser antyder dog, at der er god effekt af Pfizer/BioNTech og AstraZeneca på alvorlig sygdom også efter bare 1 stik²⁸.

Referencer

1. ECDC. Threat Assessment Brief. Emergence of SARS-CoV-2 B.1.617 variants in India and situation in the EU/EEA. https://www.ecdc.europa.eu
2. UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 28. https://assets.publishing.service.gov.uk
3. UK Health Security Agency. Risk assessments for SARS-CoV-2 variants. https://assets.publishing.service.gov.uk
4. Lassaunière R et al. Neutralisation of SARS-CoV-2 Delta sublineage AY.4.2 and B.1.617.2+E484K by BNT162b2 mRNA vaccine-elicited sera. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.08.21266075v1.full
5. Public Health England. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 15.
   https://assets.publishing.service.gov.uk
6. Udbredelse af delta-varianten i Danmark. Ekspertgruppen for matematisk modellering af covid-19. https://www.ssi.dk
7. Cherian S et al. Convergent evolution of SARS-CoV-2 spike mutations, L452R, E484Q and P681R, in the second wave of COVID-19 in Maharashtra, India. [Preprint]:
   https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.22.440932v2
8. Bager P et al. Hospitalisation associated with SARS-CoV-2 delta variant in Denmark. Lancet Infect Dis. 2021 Oct;21 (10):1351. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00580-6
   https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S1473-3099%2821%2900580-6
9. Planas D et al. Reduced Sensitivity of Infectious SARS-CoV-2 Variant B.1.617.2 to Monoclonal Antibodies and Sera from Convalescent and Vaccinated Individuals. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.26.445838v1
10. Wall EC et al. Neutralising antibody activity against SARS-CoV-2 VOCs B.1.617.2 and B.1.351 by BNT162b2 vaccination. The Lancet. 2021;0(0). doi:10.1016/S0140-6736(21)01290-3
    https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01290-3/fulltext
11. Jangra S et al. The E484K mutation in the SARS_CoV-2 spike protein reduces but does not abolish neutralizing activity of human convalescent and post vaccination sera. [Preprint]:
    https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250543v1
12. Weisblum Y et al. Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. Elife 9, doi:10.7554/eLife.61312 (2020):
    https://elifesciences.org/articles/61312
13. Greaney AJ et al. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. Cell Host & Microbe February 2021: https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.02.003
14. Garcia-Beltran WF et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humural immunity. Cell [Preprint]: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.013
15. Liu Y et al. Neutralizing Activity of BNT162b2-Elicited Serum. The New England Journal of Medicine (2021). https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2102017
16. Li Q et al. The Impact of Mutations in SARS-CoV-2 Spike on viral Infectivity and Antigenicity. Cell 2020 Sep 3; 182(5):1284-1294.e9 doi: 10.1016/j.cell.2020.07.012
17. Tchesnokova V et al. Acquisition of the L452R mutation in the ACE2-binding interface of Spike protein triggers recent massive expansion of SARS-CoV-2 variants. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.22.432189v2.full
18. McCallum M et al. SARS-CoV-2 immune evasion by variant B.1.427/B.1.429. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.31.437925v1
19. Starr TN et al. Complete map of SARS-CoV-2 RBD mutations that escape the monoclonal antibody LY-CoV555 and its cocktail with LY-CoV016.Cell Rep Med. 2021 Apr 5;100255. doi: 10.1016/j.xcrm.2021.100255.
20. Islam SkR et al. Structural basis of fitness of emerging SARS-CoV-2 variants and considerations for screening, testing and surveillance strategy to contain their threat. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.28.21250666v1.full-text
21. Motozono C et al. An emerging SARS-CoV-2 mutant evading cellular immunity and increasing viral infectivity. [Preprint]: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.02.438288v1.full
22. Deng X et al. Transmission, infectivity, and antibody neutralization of an emerging SARS-CoV-2 variant in California carrying a L452R spike protein mutation. [Preprint]:
    https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.07.21252647v1
23. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
24. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
25. COVID-19 Vaccine Spikevax, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
26. Tarke A et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180
27. Bernal JL et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against the B.1.617.2 variant. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/
28. Stowe J et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against hospital admission with the Delta (B.1.617.2) variant. [Preprint]: https://khub.net/

Kort fortalt om omikron
Varianten omikron (B.1.1.529) - blev først rapporteret i en prøve fra Botswana fra 11. november 2021 og siden 14. november fra Sydafrika.

Smitsomhed
Omikron er mere smitsom end delta.

Alvorlig sygdom og død
Nedsat risiko for indlæggelse sammenlignet med delta.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Der er nedsat neutraliseringsevne af antistoffer over for omikron sammenlignet med delta. Der er fortsat effekt af vaccinerne, især mod alvorlig sygdom og død (1).

---

Udvidet beskrivelse af omikron

Omikron er en virusvariant, der første gang blev registreret i GISAID den 23. november 2021. Den fik tildelt lineage B.1.1.529 i Pangolin typningssystemet den 24. november 2021 og navnet omikron af WHO den 26. november. Ifølge ECDC blev omikron først rapporteret i en prøve fra Botswana fra 11. november 2021 og en prøve fra Sydafrika fra den 14. november (2).

Omikron er karakteriseret ved mere end 37 genetiske ændringer (28 mutationer, 1 insertion og 8 deletioner i spikeproteinet). Dette er langt flere end i de andre kendte varianter, der har op til ca. 10-15. Et stort antal mutationer er dog ikke nødvendigvis en fordel for virus, da det kan medføre en nedsat funktion, men omkring 15 af mutationerne sidder i det receptorbindende domæne, hvor mutationer tidligere har vist sig at nedsætte følsomhed over for antistoffer (2).

Varianten har 3 mutationer i umiddelbar nærhed af furinkløvningsstedet, som er et område, hvor forekomst af mutationer kan medvirke til en mere effektiv celleadgang og dermed potentielt øget smitsomhed (3). Der er data, der beskriver at omikron er mere smitsom end delta. Flere studier finder også omikron mere smitsom blandt vaccinerede mennesker.

Et laboratoriestudie fra SSI finder markant nedsat beskyttelse 4 måneder efter 2. vaccine og god beskyttelse 3 uger efter 3. vaccine, men dog aftagende effekt 8 uger efter 3. vaccine (ikke publicerede data).

Foreløbige data fra andre laboratoriestudier viser ligeledes nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer sml. med delta (4,5). Dette understøttes også af foreløbige vaccineeffektivitetsstudier fra UK og Danmark, der viser, at beskyttelsen mod omikron efter vaccination med Pfizer eller Moderna er mindre end over for delta (1,6). Derudover falder effekten af vaccinerne efter 2 måneder (6). Effekten er bedre overfor symptomatisk sygdom end for infektion.

Foreløbige studier fra UK og Canada tyder på, at der er 50-65% nedsat risiko for indlæggelse med omikronvarianten sml. med deltavarianten (6,7).
Omikron er delt op i subvarianter, bl.a. BA.1, BA.1.1, BA.2 og BA.3. BA.1 startede med at være dominerende globalt, men BA.2 har større vækstpotentiale og langsomt ved at udkonkurrere BA.1.

Ikke fagfællebedømte studier peger på, at BA.2 er mere smitsom end BA.1 og er bedre i stand til at undvige vaccine og infektionsinduceret immunitet (8). Der er ikke noget der tyder på, at BA.2 giver alvorligere forløb (9, 10).

Vi holder i øjeblikket særligt øje med rekombinanter mellem omikron og andre mutationer/varianter. Fx BA.2_H78Y, som er en undervariant af BA.2, der i øjeblikket udgør lidt under en tredjedel af de sekventerede prøver. Der er pt. ikke set nogle specielle mutationer i spikeproteinet i denne variant. Generelt set er der indtil videre intet der tyder på, at disse rekombinanter har øget vækstpotentiale.

Referencer

1. Hansen CH et al. Vaccine effectiveness against SARS-CoV-2 infection with the Omicron or Delta variants following a two-dose or booster BNT162b2 or mRNA-1273 vaccination series: A Danish cohort study. [Preprint]
   https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.20.21267966v2.full
2. ECDC, 2. december 2021 https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/threat-assessment-covid-19-emergence-sars-cov-2-variant-omicron-december-2021.pdf
3. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2 variant: a new chapter in the COVID-19 pandemic. The Lancet. December 2021.
   https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673621027586?via%3Dihub
4. Wanwisa Dejnirattisai et al. Reduced neutralisation of SARS-CoV-2 omicron B.1.1.529 variant by post-immunisation serum The Lancet. 2021 December 20.
   https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02844-0/fulltext
5. Zeng C et al. Neutralization and Stability of SARS-CoV-2 Omicron Variant [Preprint]
   https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.16.472934v1.full
6. UK Health Security Agency. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing: Update on hospitalisation and vaccine effectiveness for Omicron VOC-21NOV-01 (B.1.1.529).
   https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1045619/Technical-Briefing-31-Dec-2021-Omicron_severity_update.pdf
7. Ulloa AC et al. Early Estimates of SARS-CoV-2 Omicron Variant Severity Based on a Matched Cohort Study, Ontario, Canada. [Preprint]
   https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.24.21268382v2
8. Lyngse, FP et al. Transmission of SARS-CoV-2 Omicron VOC subvariants BA.1 and BA.2: Evidence from Danish Households. medRxiv, 2022.)
   https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.28.22270044v1
9. WHO, 22. Februar https://www.who.int/news/item/22-02-2022-statement-on-omicron-sublineage-ba.2
10. Jannik F et al. Molecular epidemiology of the SARS-CoV-2 variant Omicron BA.2 sub-lineage in Denmark, 29 November 2021 to 2 January 2022. Eurosurveillance, 27, 2200181 (2022).
    https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.10.2200181

Kort fortalt om omikrons subvarianter

BA.4, BA.5 og BA.2.12.1 har en række karakteristiske mutationer, særligt i spikeproteinet, der kan have betydning for deres evne til at omgå immunforsvaret og føre til øget smitsomhed. BA.4 og BA.5 blev først opdaget i Sydafrika, mens BA.2.12.1 blev observeret første gang i USA.

Smitsomhed
Subvarianterne BA.4, BA.2.12.1 og særligt BA.5 har vist sig at kunne udkonkurrere de tidligere dominerende omikron-subvarianter BA.1 og BA.2.

Alvorlig sygdom og død
Der er indtil videre ikke tegn til øget risiko for alvorlig sygdom eller død sammenlignet med de tidligere dominerende omikron-subvarianter BA.1 og BA.2.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Der er nedsat neutraliseringsevne af antistoffer over for BA.4, BA.5 og BA.2.12.1 sammenlignet med de tidligere dominerende omikron-subvarianter BA.1 og BA.2. Der er fortsat effekt af vaccinerne, især mod alvorlig sygdom og død.

---

Udvidet beskrivelse af omikrons subvarianter

I løbet af foråret 2022 har omikron ændret sig yderligere og udgøres nu af en lang række subvarianter, der hver især har nye mutationer i blandt andet spikeproteinet, der kan føre til en nedsat følsomhed for tidligere opbygget immunitet (i faglitteratur benævnt “immune evasion”) og en øget smitsomhed. Særligt er subvarianterne BA.4, BA.5 og BA.2.12.1, der evolutionsmæssigt kan betragtes som subvarianter af BA.2, under stor bevågenhed internationalt i skrivende stund.

Både BA.4, BA.5 og BA.2.12.1 har vist sig at kunne udkonkurrere omikron-subvarianterne BA.1 og BA.2¹. I Sydafrika forårsagede BA.4 og BA.5 en femte smittebølge i løbet af april og maj måned, på trods af Sydafrika tidligere har haft en større BA.1 omikron-bølge omkring årsskiftet. Portugal var det første europæiske land, hvor man så udbredt BA.5-smitte², og i USA har BA.2.12.1 siden marts måned udkonkurreret BA.1 og sidenhen BA.2³. Dog ser det ud til, at BA.4/BA.5 nu er på vej til at udkonkurrere BA.2.12.1 i USA i de kommende måneder³.

I Danmark er fremkomsten af disse subvarianter også observeret i en periode, hvor vi for første gang siden februar har oplevet stigende smitte. Særligt andelen af sekventerede prøver, der udgøres af BA.5 har været markant stigende i løbet af maj og juni måned.

Det er mutationerne i spikeproteinet, der har størst betydning for virussets evne til at omgå immunforsvaret. I spikeproteinet har BA.4 og BA.5 karakteristika, som er identiske, og begge subvarianter er tættere beslægtet med BA.2 end BA.1. Både BA.4 og BA.5 indeholder mutationen S:L452R, der også findes i deltavarianten samt mutationen S:F486V. Begge disse mutationer er associeret med en nedsat følsomhed for tidligere opbygget immunitet. Derudover er en tredje forskel tilbagemutationen fra S:Q493R (som BA.1 og BA.2 har haft) til S:Q493 (som index-virusstammen havde). Kombinationen af mutationerne S:Q493, S:L452R og S:F486V fører sandsynligvis til en stærkere binding til ACE2-receptoren, der er central for virussets adgang til cellen⁴. Derudover har både BA.4 og BA.5 deletionen S:DEL69/70, som kun sporadisk ses blandt andre BA.2-varianter, men som ses i en høj andel af både BA.1 og BA.3 og desuden kendes fra tidligere varianter såsom alfa⁵.

BA.2.12.1 adskiller sig fra BA.4 og BA.5 ved ikke at have spikemutationen S:F486V og ved at have en L452Q-mutation i stedet for en L452R-mutation. L452-mutationer er tidligere set i flere VOC/VOI’er såsom lambda, delta, delta plus og epsilon. L452Q-mutationen er i et studie blevet associeret med både øget smitsomhed, og nedsat følsomhed over for antistoffer⁶. BA.2.12.1 karakteriseres også ved mutationen S:S704L, der hverken findes hos BA.4 eller BA.5.

Foreløbige data vedr. subvarianternes evne til at omgå immunforsvaret viser, at BA.4 og BA.5 er mindre følsomme for antistoffer dannet efter vaccination og hybridimmunitet (vaccination + tidligere infektion) sammenlignet med BA.2 og især BA.1^7,8,9. Dette gør sig også gældende for BA.2.12.1, men i mindre grad end for BA.4 og BA.5.

Der er indtil videre ikke tegn til, at nogle af subvarianterne fører til øget risiko for alvorlig sygdom sammenlignet med BA.2. I Sydafrika (BA.4 og BA.5), og i New York (BA.2.12.1) oplevede man under den seneste smittebølge en stigning i antallet af indlæggelser, der dog toppede på et markant lavere niveau end under tidligere smittebølger. Antallet af covid-19-relaterede dødsfald forblev på et lavt niveau. Også i Portugal har man observeret en større stigning i antallet af indlæggelser, men foreløbigt ser det ud til, at de nåede toppunktet i midten af juni måned og endte på et lavere niveau end under deres tidligere smittebølger.

Referencer

1. (PREPRINT) Tegally H, Moir M, Everatt J, Giovanetti M, Scheepers C, Wilkinson E, et al. Continued Emergence and Evolution of Omicron in South Africa: New BA.4 and BA.5 lineages. medRxiv. 2022.05.01.22274406. Available at: http://medrxiv.org/content/early/2022/05/02/2022.05.01.22274406.abstract
2. National Institute of Health. Genetic diversity of the new coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19) in Portugal. May 2022.  
3. https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#variant-proportions
4. Tuekprakhon, Aekkachai, et al. "Antibody escape of SARS-CoV-2 Omicron BA. 4 and BA. 5 from vaccine and BA. 1 serum." Cell (2022). https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00710-3#relatedArticles
5. Walker AS, Vihta KD, Gethings O, et al. Tracking the Emergence of SARS-CoV-2 Alpha Variant in the United Kingdom. N Engl J Med. 2021;385(27):2582-2585. doi:10.1056/NEJMc2103227
6. Kimura I et al. “The SARS-CoV-2 Lambda variant exhibits enhanced infectivity and immune resistance”. Cell Rep. 2022 Jan 11;38(2):110218. doi: 10.1016/j.celrep.2021.110218. Epub 2021 Dec 18. PMID: 34968415; PMCID: PMC8683271.
7. Quandt, J. et al. "Omicron BA.1 breakthrough infection drives cross-variant neutralization and memory B cell formation against conserved epitopes." Sci. Immunol. (2022) doi:10.1126/SCIIMMUNOL.ABQ2427
8. (PREPRINT) Wang, Q. et al. "SARS-CoV-2 Omicron BA.2.12.1, BA.4, and BA.5 subvariants evolved to extend antibody evasion." doi:10.1101/2022.05.26.493517.
9. (PREPRINT) Kimura, I. et al. "Virological characteristics of the novel SARS-CoV-2 Omicron variants including BA.2.12.1, BA.4 and BA.5." bioRxiv 28, 2022.05.26.493539 (2022).

Kort fortalt om udvalgte subvarianter og rekombinanter af omikron

SARS-CoV-2 virus udvikler sig fortsat hastigt, hvilket har givet ophav til et væld af nye subvarianter og rekombinanter af omikron. Under fanen ”Rekombinanter” nedenfor kan du læse mere om, hvad rekombinanter er, og hvordan de opstår. Du kan også finde en nærmere forklaring om varianter og virusmutationer på siden 'Hvad er forskellen på en mutation og en variant?'. Variantbilledet på nuværende tidspunkt kan beskrives som en blanding af hundredvis af samtidigt cirkulerende omikron-subvarianter og rekombinanter.

BA.5 og dennes subvarianter er fortsat den dominerende gruppe i cirkulation. Af BA.5 varianterne er det undergruppen af BQ.1.1 og dennes subvarianter, der udgør den største proportion. Udover BA.5 samt BQ.1.1 er der også BA.2.75 og dennes subvarianter samt en større mængde rekombinanter i cirkulation. Nedenfor vil følgende grupper af varianter blive gennemgået: BQ.1.1, BA.2.75 og XBB (en rekombinant under BA.2). Disse er aktuelt på ECDCs liste over Variants of Interest (VOIs)¹ og WHOs liste over subvariants under monitoring².

Smitsomhed
BA.2.75, BQ.1.1 og XBB og disses subvarianter har vist sig at kunne delvist udkonkurrere de tidligere dominerende omikron-subvarianter, og BQ.1.1* (* angiver, at der refereres til BQ.1.1 og samtlige af dennes subvarianter) har været dominerende i en længere periode i Danmark, mens BA.2.75* og XBB* også udgør en betydelig andel.

Alvorlig sygdom og død
Der er indtil videre ikke tegn til øget risiko for alvorlig sygdom eller død sammenlignet med de tidligere dominerende omikron-subvarianter BA.1, BA.2 og BA.5.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner og tidligere infektion)
Der er nedsat neutraliseringsevne af antistoffer over for BQ.1.1, XBB og BA.2.75 sammenlignet med de tidligere dominerende omikron-subvarianter BA.1, BA.2 og BA.5^1,3. Der er dog aktuelt påvist effekt af de variantopdaterede boostervacciner imod indlæggelse og død specifikt for BQ.1.1 samt generelt⁴.

---

Udvidet beskrivelse af omikrons subvarianter

Den hastigt stigende andel af omikron subvarianter skyldes den fortsatte udvikling af virus med nye mutationer både i og uden for spikegenet. Siden omikrons indtog i slutningen af 2021, har varianten givet ophav til mange subvarianter, hvoraf enkelte (BA.1, BA.2, BA.5, BQ.1.1) har lykkedes med at blive dominerende eller delvist dominerende og drive bølger af smitte, og deraf afledt stigende indlæggelsestal og dødsfald. Det skal dog understreges, at andelen af smittede, som bliver indlagt og dør, ikke vurderes at være højere under de seneste bølger ift. tidligere. Testmønsteret har ændret sig drastisk, siden omikron dukkede op og til nu, hvorfor tendenserne over tid kan være svære at tolke. Dertil skal det nævnes, at de indtryk, vi får af subvarianter fra andre lande, ikke er direkte overførbare til Danmark, da der internationalt er stor forskel på, hvilke og hvor mange vaccinationer der er givet, samt hvor stor en andel af landenes befolkningen der har haft en naturlig infektion og med hvilke varianter.

Kort fortalt om subvarianternes navngivning: De mange nye subvarianter navngives ift. Pangolin-klassifikationssystemet, som bruges internationalt, og gør det muligt at udveksle oplysninger omkring SARS-CoV-2 varianter med en fælles terminologi. Klassifikationssystemet er dynamisk, og bygger på kriterier som tilpasses løbende⁵. De to første SARS-CoV-2 lineages blev navngivet hhv. lineage A og B⁶, og omikron er WHO-navnet for den variant, som i Pangolin-klassifikationssystemet hedder B.1.1.529. Dette Pangolin-navn fortæller os, at det er den 529nde navngivne subvariant af B.1.1, som var den første subvariant af B.1, der igen var den første subvariant af lineage B. Således er omikron udsprunget af lineage B, hvilket Delta (B.1.617.2) og Alfa (B.1.1.7) også er. Nogle Pangolin-klassifikationsnavne bliver meget lange, hvorfor der i stedet bruges en række ”alias” for disse. Når selv alias-navnene bliver for lange, får disse endnu et aliasnavn.

BQ.1.1 er alias for B.1.1.529.5.3.1.1.1.1.1.1, den er derfor en subvariant af BA.5.3. BQ.1.1 blev først registreret i Nigeria i august 2022, og blev hurtigt i løbet af efteråret den dominerende variant i Danmark og mange andre lande. I Danmark har vi, som i andre lande med bølger drevet af BQ.1.1, ikke observeret en større andel af BQ.1.1 smittede personer indlagt eller døde ift. tidligere dominerende omikron subvarianter.

BA.2.75 er en subvariant af BA.2, som først blev observeret blandt prøver fra Indien i maj/juni 2022. BA.2.75 har været tilstede blandt danske prøver siden juli 2022. Varianten har lykkedes med at drive smittebølger i egne af Indien, men uden tegn på at varianten giver et alvorligere sygdomsforløb. Aktuelt er det særligt subvarianten CH.1.1 (subvariant af BA.2.75.3), der er international bevågenhed omkring, da denne subvariant har en mutationsprofil i spikegenet, som formodes at gøre den meget god til at undvige immunitet fra tidligere infektion og/eller vaccination. Derudover har CH.1.1 i nogle tilfælde en mutation i spikegenet, som vi kender fra Delta-varianten (P681R), som anses for at kunne give alvorligere sygdom. CH.1.1 findes også blandt danske prøver, men uden P681R.

XBB er en rekombinant mellem to forskellige subvarianter af BA.2, nemlig BJ.1 (alias for BA.2.10.1.1) og BM.1.1 (alias for BA.2.75.3.1.1) og blev først registreret blandt prøver fra Singapore i september 2022. Rekombinanten har drevet smittebølger i Singapore og Indien i efteråret 2022. Dette er den første rekombinant, som har lykkedes med at drive smittebølger og tillige vokse i mange egne af verden og udvikle sig yderligere. En undervariant af XBB, XBB.1.5, tiltrækker sig aktuelt megen international opmærksomhed grundet dens observerede væksthastighed i de nordøstlige egne af USA, hvor den vurderes at være dominerende aktuelt, og hvor den også formodes at være opstået^7,8. XBB.1.5 er blevet selvstændigt klassificeret som en Variant of interest af ECDC d. 12. januar 2023. Blandt danske prøver udgør XBB.1.5 er mindre men stigende andel. USA melder ikke om øget alvorlighed af infektion med XBB.1.5 ift. tidligere dominerende varianter. I Danmark er der heller ikke tegn på alvorligere sygdom hos personer, smittet med XBB eller med XBB.1.5.

Fælles for BQ.1.1, BA.2.75 og XBB er, at deres evne til at undvige immunsystemet overgår tidligere subvarianters. Selvom de formår at smitte vaccinerede og tidligere inficerede, forventes vaccinerne fortsat at have en beskyttende effekt imod alvorlig sygdom og død, hvilket SSI løbende overvåger. Derudover forgrener omikron sig fortsat i flere subvarianter, og nogle af disse vil muligvis formå at blive endnu bedre til at undgå antistoffer fra tidligere infektion og vaccination end BQ.1.1, BA.2.75 og XBB.


Referencer:
1. ECDC. SARS-CoV-2 variants of concern as of 26 January 2023.
2. WHO. Tracking SARS-CoV-2 variants.
3. WHO TAG-VE. TAG-VE statement on Omicron sublineages BQ.1 and XBB. 
4. Ugentlige tendenser for covid-19 og andre luftvejsinfektioner.
5. Statement of Nomenclature Rules – Pango Network.
6. Rambaut, A. et al. A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology. Nat. Microbiol. 2020 511 5, 1403–1407 (2020).
7. WHO TAG-VE. XBB.1.5 Rapid risk assessment, 11 January 2023. 
8. WHO TAG-VE. XBB.1.5 Updated Rapid Risk Assessment, 25 January 2023.

Rekombinanter

Når to forskellige virusvarianter inficerer den samme celle, kan der under replikationen ske en udveksling (rekombination) af RNA-arvematerialet fra de to virus, der således danner en ny variant – et såkaldt rekombinant virus. Sammenlignet med den gradvise akkumulering af mutationer, der sker når en enkelt virusvariant formerer sig i en celle, er rekombination en hurtig måde, hvorpå virus kan undergå større genetiske ændringer. I de fleste tilfælde vil virusmutationer ikke føre til en mere levedygtig variant, men en gang imellem sker der mutationer, som fører til øget smitsomhed og/eller farlighed. At virus rekombinerer er ikke noget nyt, men er tværtimod et velkendt fænomen, der kendes fra andre virus, bl.a. hiv og norovirus (der giver Roskildesyge).

Her kan du læse en nærmere forklaring af virusvarianter og den gradvise form for virusmutation.

Under den igangværende covid-19-epidemi er der løbende sket rekombinationer af SARS-CoV-2 virusset¹. Ingen af de tidligere cirkulerende ”Variants of Concern” (alfa, beta, gamma, delta) har dog været et resultat af rekombination. Der hersker fortsat en del usikkerhed om ophavet til omikron², men en forskningsgruppe fra Kina har for nyligt fremvist resultater, der peger på, at omikron kan være opstået efter en rekombination af to tidlige varianter af SARS-CoV-2³.

I Danmark følger vi rekombinanter tæt. En række af dem har nu fået deres egen betegnelse i Pangolin-klassifikationssystemet. De er alle navngivet startende med et ’X’, f.eks. XD, XE osv.
De fleste aktuelle rekombinanter er kryds mellem omikron-subvarianterne BA.1 og BA.2. Flere af disse (XE, XG, XH og XJ) er observeret i Danmark, men i et lavt antal.
En af rekombinanterne, der ikke er et kryds af to omikronsubvarianter er XD; en rekombinant af omikronsubvarianten BA.1 og deltasubvarianten AY.4. Det Europæiske Center for Forebyggelse af og Kontrol med Sygdomme (ECDC) har udnævnt XD til en ”variant under monitoring”⁴. Den er dog kun blevet observeret i meget få tilfælde i Danmark, og ikke siden i vinters, hvormed det formodes, at den ikke længere er i cirkulation herhjemme. SSI har bidraget til en videnskabelig artikel med en nærmere karakterisering af XD fra Pasteur Instituttet i Frankrig (ikke fagfællebedømt)⁵. Heri beskrives det blandt andet, at XD ikke udviser nedsat følsomhed for antistoffer dannet af vaccinerede personer, eller monoklonale antistoffer brugt til behandling, sammenlignet med omikron (BA.1).

I England følges rekombinanten XE tæt. Det første tilfælde blev identificeret 19. januar 2022. Tilfældene er fordelt ud over landet, og antallet er steget henover foråret 2022, men udgør dog fortsat under 1% af de sekventerede prøver. Deres foreløbige undersøgelser har vist, at XE har en lille vækstfordel sammenlignet med BA.2. Der er dog stadig usikkerhed forbundet til analyserne, og da der ikke er noget i virussets biologiske sammensætning, der tilskriver en vækstfordel, undersøger de alternative forklaringer, deriblandt skiftende teststrategier i perioden med dens udbredelse⁶.

Der er kun set relativt få smittetilfælde med rekombinanter af SARS-CoV-2-virus, og der indtil videre ikke noget der tyder på, at rekombinanterne fører til øget smitsomhed eller mere alvorlig sygdom. SSI overvåger forekomsten af disse rekombinanter.

Referencer

1. David VanInsberghe, Andrew S Neish, Anice C Lowen, Katia Koelle, Recombinant SARS-CoV-2 genomes circulated at low levels over the first year of the pandemic, Virus Evolution, Volume 7, Issue 2, December 2021, https://academic.oup.com/ve/article/7/2/veab059/6299358.
2. Nature. Where did Omicron come from? Three key theories. https://www.nature.com/articles/d41586-022-00215-2#:~:text=An%20infected%20rat%20could%20later,jump%20from%20animal%20to%20human.
3. Liu, X., Xiong, J., Sun, Z. et al. Omicron: a chimera of two early SARS-CoV-2 lineages. Sig Transduct Target Ther 7, 90 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00949-5
4. ECDC - SARS-CoV-2 variants of concern as of 21 April 2022. https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19/variants-concern.
5. Etienne SIMON-LORIERE, Xavier Montagutelli, Frederic Lemoine et al. Rapid characterization of a Delta-Omicron SARS-CoV-2 recombinant detected in Europe, 04 April 2022, PREPRINT (Version 1). https://www.researchsquare.com/article/rs-1502293/v1
6. SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 40, 8 April 2022. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1067672/Technical-Briefing-40-8April2022.pdf

Kort fortalt om E484K

Mutationen E484K findes i flere varianter af SARS-CoV-2, herunder beta og gamma. I flere lande, heriblandt Danmark, har man også fundet mutationen i alfa.

Smitsomhed
Der er ikke tegn på, at mutationen i sig selv giver øget smitsomhed.

Alvorlig sygdom og død
Der er ikke tegn på, at mutationen i sig selv giver alvorligere sygdom.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
Studier har vist, at mutationen E484K giver nedsat følsomhed over for antistoffer. Der er bevaret effekt af godkendte vacciner for de virusvarianter, som bærer E484K mutationen for så vidt angår alvorlig sygdom og død.

---

Udvidet beskrivelse af E484K

E484K-mutationen er en substitution af Glutamat (E) med Lysin (K) på position 484 i det receptorbindende domæne på spikeproteinet. Denne mutation er opstået uafhængigt flere steder globalt, og den er opstået i kombination med andre spikeproteinmutationer i kendte varianter som fx beta og gamma og ind imellem alfa.

Der er ikke tegn på, at mutationen i sig selv medfører en øget smitsomhed eller alvorligere sygdom.

Mutationen anses for at være en escape-mutation, dvs. en mutation som gør virus bedre i stand til at undgå immunforsvaret. Escape-mutationer kan opstå uafhængigt af hinanden i forskellige virus varianter under deres udvikling som følge af et selektivt pres på virus fra immunforsvaret i smittede mennesker. En række laboratoriestudier har vist, at mutationen udviser moderat nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer, som findes i sera fra mennesker, som har overstået et naturligt sygdomsforløb eller sera fra vaccinerede individer laboratoriestudier^1-4. De godkendte vacciner giver både et cellemedieret og antistofbaseret immunrespons^5-7, og et laboratoriestudie finder, at T-celle-responset (det cellemedierede) fra tidligere infektion og/eller vaccine ikke er særlig påvirket af de kendte escapemutationer i kendte varianter⁸. Mutationen forventes derfor ikke i sig selv at påvirke vaccineeffektivitet i forhold til alvorlig sygdom og død.

Referencer

1. Jangra S et al. The E484K mutation in the SARS_CoV-2 spike protein reduces but does not abolish neutralizing activity of human convalescent and post vaccination sera. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250543v1
2. Weisblum Y et al. Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. Elife 9, doi:10.7554/eLife.61312 (2020):
   https://elifesciences.org/articles/61312
3. Greaney AJ et al. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. [Preprint]:
   https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.31.425021v1
4. Garcia-Beltran WF et al. Multiple SARS-CoV-2 variants escape neutralization by vaccine-induced humural immunity. Cell [Preprint]: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.013
5. Comirnarty, INN-COVID-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
6. COVID-19 Vaccine AstraZeneca. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
7. COVID-19 Vaccine Spikevax, INN-Covid-19 mRNA Vaccine. Summary of Product Characteristics. https://www.ema.europa.eu
8. Tarke A. et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4+and CD8+ T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees. [Preprint]: https://doi.org/10.1101/2021.02.27.433180

Kort fortalt om N501Y

Mutationen N501Y har vist sig i flere varianter af SARS-CoV-2 bl.a. alfa, beta og gamma. Mutationen blev set første gang i Wales i september 2020.

Smitsomhed
Man formoder, at N501Y spiller en rolle i den øgede smitsomhed hos alfa, beta og gamma.

Alvorlig sygdom og død
Hvorvidt N501Y-mutationen er medvirkende til et alvorligere sygdomsforløb vides endnu ikke med sikkerhed, men for alfavarianten (som har denne mutation) har flere studier vist, at alfa medfører alvorligere sygdom og død.

Følsomhed over for antistoffer (vacciner)
En række studier støtter, at selv om N501Y kan give let nedsat effektivitet af visse monoklonale antistoffer, så påvirker mutationen ikke effektiviteten af neutraliserende antistoffer induceret ved vaccination.

---

Udvidet beskrivelse af N501Y

N501Y-mutationen er en substitution af Asparagine (N) med Tyrosine (Y) i det receptorbindende domæne på spikeproteinet. Denne mutation er opstået uafhængigt af hinanden flere steder globalt, og den er opstået kombineret med andre spikeproteinmutationer i varianter som fx alfa, beta og gamma. Man formoder, at N501Y-mutationen spiller en rolle for alfas og betas øgede smitsomhed^1-4. Et studie fra England har undersøgt smitsomheden af to forskellige varianter med N501Y, og fandt begge varianter mere smitsomme end den oprindelige SARS-CoV-2 variant¹.

Det vides ikke med sikkerhed om N501Y er medvirkende til et alvorligere sygdomsforløb, men for alfavarianten (som har denne mutation) har flere studier vist, at alfa medfører alvorligere sygdom og død end den oprindelige SARS-CoV-2 variant^5,6.

Mutationen N501Y har vist at øge bindingen til angiotensin-converting enzym-2 (ACE2)-receptorerne, som medierer virus transport ind i de humane celler, hvilket kan være den medvirkende årsag til den øgede smitsomhed^1,7,8. N501Y findes i fx alfa, beta og gamma, og baseret på data for disse varianter og flere studier, giver N501Y-mutationen kun let nedsat følsomhed overfor neutraliserende antistoffer, som findes i sera fra mennesker, som har overstået et naturligt sygdomsforløb, og N501Y har god følsomhed overfor de antistoffer, som induceres ved vaccination^9-12. Samlet set støtter data dermed at N501Y mutationen ikke medfører problemer med de nuværende vacciner.

Referencer

1. Leung K at al. Early transmissibility assessment of the N501Y mutant strains of SARS-CoV-2 in the United Kingdom, October to November 2020. Eurosurveillance. January. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.26.1.2002106: https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2020.26.1.2002106
2. Davies NG et al. Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Science, April 2021. https://doi.org/10.1126/science.abg3055
3. Washington NL et al. Genomic epidemiology identifies emergence and rapid transmission of SARS-CoV-2 B.1.1.7 in the United States. [Preprint]:
   https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.06.21251159v1
4. Pearson C et al. Estimates of severity and transmissibility of novel SARS-CoV-2 variant 501Y.V2 in South Africa. [Preprint]:
   https://cmmid.github.io/topics/covid19/sa-novel-variant.html
5. Davies NG et al. Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature. March 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03426-1
6. Bager P et al. Risk of hospitalization associated with infection with SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in Denmark: an observational study. The Lancet Infectious Diseases. June 2021. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00290-5
7. Villoutreix BO et al. In Silico Investigation of the New UK (B.1.1.7) and South African (501Y.V2) SARS-CoV-2 Variants with a Focus at the ACE2-spike RBD Interface. Int. J. Mol. Sci. February 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22041695
8. Luan B et al. Enhanced binding of the N501Y-mutated SARS-SoV-2 spike protein to the human ACE2 receptor: insights from molecular dynamics simulations. FEBS Letters. March 2021. https://doi.org/10.3390/ijms22041695
9. Muik A et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine – elicited human sera. Science 29, January 2021. :
   https://science.sciencemag.org/content/early/2021/01/28/science.abg6105
10. Collier D et al. SARS-CoV-2 B.1.1.7 escape from mRNA vaccine-elicited neutralizing antibodies. [Preprint]: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.19.21249840v4
11. Xie X et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K, and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. [Preprint]: http://biorxiv.org/content/early/2021/01/27/2021.01.27.427998.abstract
12. Wang Z et al. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants. [Preprint]:
    http://biorxiv.org/content/early/2021/01/30/2021.01.15.426911.abstract